OCIN 2022丨王拥军：降低缺血性脑血管病残余复发风险
2022-12-27 20:50
2022年12月17日，东方脑血管病大会（OCIN2022）举办的第三日，大师论坛上，首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授介绍了有关缺血性脑血管疾病复发的二级预防发展过程，并指出了如何进一步降低缺血性脑血管病残余复发风险的方向。

“阿司匹林”时代，如何应对缺血性脑血管疾病的复发？
急性缺血性脑血管病可分为致残性和非致残性两类，致残性脑血管病是指患者如果不进行积极治疗，3个月内会出现残疾。针对致残性脑血管病的治疗分为两类：再灌注和脑保护。对于非致残性脑血管病的患者，主要风险是3个月内可能会出现复发。如果不复发对患者的生活没有任何影响，但一旦出现复发，不仅可能造成残疾，严重者也会造成患者的死亡。因此，为了降低缺血性脑卒中的复发风险，临床上需要应用包括抗血小板治疗在内的所有二级预防手段。
抗血小板药是应对非致残性脑血管病最主要的治疗方式，循证医学充足。CAST和IST两项大型临床研究一共包括了4万余例急性缺血性脑血管病患者，结果证明阿司匹林不仅可以降低缺血性卒中复发的风险，也可以降低死亡率。因此，临床指南将阿司匹林作为缺血性脑血管病最重要的治疗方式。然而，尽管使用阿司匹林能够降低脑血管病复发，但此类患者3个月的复发率仍然超过10%。如何进一步降低缺血性脑卒中的复发风险，是在“阿司匹林”时代，世界各国临床医生面临的重大挑战。

联合抗血小板治疗，怎样平衡复发和出血的风险？
为了进一步降低缺血性卒中的复发率，国际上尝试了许多其他方式的抗血小板治疗。例如，联合抗血小板治疗，即在口服阿司匹林的同时，叠加另外一个不同机制的抗血小板药，如ADP受体拮抗剂，糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂，磷酸二酯酶拮抗剂等。但既往三个大型临床研究的结果均表明，单纯联合抗血小板治疗不仅不能降低复发，反而增加了出血并发症的风险。
“从联合抗血小板治疗的角度，寻找降低复发和出血之间的平衡点，是未来能不能使用联合抗血小板药物治疗非常关键的环节。”

CHANCE研究是王拥军教授团队在十二五期间启动的联合抗血小板治疗研究。前期通过大数据计算预测，短程联合抗血小板治疗（21天）可能是安全的。CHANCE研究在全国筛选出5170例患者，随机分为两组，研究组口服阿司匹林和氯吡格雷治疗21天，之后改为氯吡格雷治疗至90天，对照组使用阿司匹林治疗90天。最终结果于2013年发表在《NEJM》杂志上。结果证实，短程双联抗血小板药物治疗能够进一步将卒中的复发率降低32%，同时没有增加任何程度的出血风险。CHANCE研究找到了出血和缺血之间的平衡点，或“甜蜜点”。CHANCE研究发表后，国际上第二个验证研究POINT研究的最终结果也支持21天联合抗血小板的CHANCE方案。基于这些结果，21天短程联合抗血小板治疗成为非致残性脑血管病二级预防的金标准。

联合抗血小板治疗，如何适应于不同种族和人群？
在联合抗血小板药物用于脑血管疾病治疗后，面临的一个问题就是，不同种族，不同人群和不同的疾病亚型，对CHANCE方案治疗反应并不一致。其中显而易见的影响因素是药物基因的不同。对CHANCE入选患者的药物基因进行进一步研究，发现有四个基因能够影响氯吡格雷的药物疗效，包括：ABCB1、CYP2C19、F2R和CYP2B6。这四个基因是在不同程度上影响氯吡格雷的疗效，当由于这些基因突变导致氯吡格雷慢代谢和中间代谢时，即出现功能缺失的时候，患者整体的疗效会下降20%-50%。
其中影响最明显的是CYP2C19，在CHANCE研究入选的患者中，该基因出现功能缺失的比例非常高，是58.8%，与国际上平均20%的比例相比，高了将近三倍。当该基因出现功能缺失时，患者的二级预防疗效会降低49%。同时基因携带的数量，即纯合子和杂合子之间具有量效的关系。因此对于中国人，未来如果想要更好地使用CHANCE方案，需要克服基因功能缺失带来的49%疗效下降的风险。

对此，王拥军教授团队认为可采用绕行基因的方式，即使用不经过CYP2C19代谢的另一种抗血小板药物替格瑞洛来替代氯吡格雷进行二级预防。CHANCE-2研究在此背景下诞生。CHANCE-2研究通过入选含有CYP2C19基因功能缺失的患者，在治疗组，使用阿司匹林+替格瑞洛21天，在对照组，使用CHANCE方案进行治疗。然而，研究设计完成后，便遇到了困难。常规的基因检测需要数个小时甚至1天的时间才能够得到结果，而对于急性缺血性脑血管病的患者，抗血小板治疗的时间窗只有24小时。因此，临床无法进行实际的操作。为了克服这一困难，王拥军教授团队历时1年的时间研发了一套快速床旁检测系统GMEX。GMEX系统从口腔粘膜取样，到最后出报告，平均需要85分钟的时间，与传统一代测序比较一致率达100%，完全可以取代传统一代测序方案。基于GMEX系统的检测结果，CHANCE-2研究筛选出了6412例具有CYP2C19等位基因功能缺失的患者，并进行了研究。最终结果于2021年底发表在《NEJM》杂志上。通过这种绕行方式，可使卒中风险再降低23%，虽然替格瑞洛联合阿司匹林治疗的方式使得出血风险增加了2.18倍，但在中重度出血方面，两组均为0.3%，并无统计学差异。

CHANCE-2研究之后，如何进一步降低残余复发风险？
在CHANCE研究结果推出之前，卒中复发率为11.7%。在CHANCE研究之后，卒中复发率降低到了8.2%，CHANCE-2研究使得卒中复发率从8.2%降到了6%，二级预防的效果越来越好，复发率越来越低。然而，6%的复发率对于患者而言，仍然非常高。因此，仍需要进一步降低残余复发风险。引起残余复发风险的原因主要分为三类，第一类是质量残余风险，主要通过改进医疗质量提升。第二类是基于临床研究的残余风险，主要是一些已经知晓其作用机制，但仍无相应临床证据证明的因素。第三类则是对于其发病机制，原因和治疗方法均不清楚的因素。

为了推动研究证据向临床指南推荐和转化，王拥军教授团队将目标定位于解决残余复发风险的第二类原因，通过分析残余复发风险的可能因素，发现炎症与卒中复发显著相关。目前，临床上最简单的可用于抗炎的药物是秋水仙碱。为了进一步探究秋水仙碱对缺血性脑血管病残余复发风险的影响，王拥军教授团队设计了针对炎症反应的CHANCE-3研究，旨在评价秋水仙碱降低90天内卒中复发风险的益处，该研究预计于2023年4月完成所有研究患者的入组。

以逆向转化医学方式，寻找新的药物靶点
从CHANCE到CHANCE-3研究，患者缺血性卒中的复发率在不断下降，但仍然有复发的风险，因此，如何找到新药的靶点，将是未来降低残余复发风险的研究方向。

为了寻找新药，王拥军教授团队采用一种逆向转化医学的方式，从临床队列和多组学的结果，并利用跨组学的大数据分析，寻找出与缺血性脑卒中复发相关的分子网络，之后利用细胞和动物平台进行机制验证，如果机制证明可行，就开始设计药物，最终促进针对降低残余复发风险的新药研发过程。


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