Mavacamten是一种新研发的心肌肌球蛋白直接抑制剂，可以显著降低心肌收缩力。在相关2期临床试验PIONEER-HCM研究和3期EXPLORER-HCM中，Mavacamten均降低了运动后的左室流出道压力阶差，并且在NYHA分级改善的患者中增加了超过1.5mL/kg/min的峰值耗氧量，在NYHA分级未下降的患者中增加了超过3 mL/kg/min的峰值耗氧量。目前Mavacamten用于改善oHCM患者的症状、生理和社会功能以及生活质量方面的评估尚未明确。

2021年5月16日，ACC2021年会公布了Mavacamten对有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者健康益处的临床研究（EXPLORER-HCM）的结果。研究数据表明：与安慰剂对比，Mavacamten显著改善了有症状的oHCM患者的健康状况，减少了需要治疗的患者数量。该结果提示对于oHCM改善症状、生理和社会功能以及生活质量的治疗目标而言，Mavacamten是一种新的、有效的治疗策略。

EXPLORER-HCM是一项3期的随机双盲、安慰剂对照国际多中心研究。从2018年5月底至2019年7月，在13个国家的68个临床医学中心入组了251名有症状的oHCM患者。入选标准包括：年龄≥18岁且明确诊断为肥厚型心肌病（无法解释的左室肥厚，左室壁厚度≥15mm或者家族性肥厚型心肌病患者左室壁厚度≥13mm），左室流出道（LVOT）压力阶差峰值≥50mmHg（静息、Valsalva动作或运动后），左室射血分数≥55%，NYHA分级II-III级。受试者必须能够进行直立的心肺功能锻炼，因此主要的排除标准包括：既往有晕厥病史、筛选期6个月之内发生过运动时持续性室速、校正的QT间期超过500ms以及房颤的患者。

受试者按1:1随机分为安慰剂组和Mavacamten组（起始剂量5mg每日一次，在第8周和14周时逐渐滴定到最大量15mg每日一次），两组人群的基线数据包括人口学特点及HCM严重程度均无显著差异。整个治疗期为30周。允许受试者既往服用β阻滞剂或者非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，但基本保持受试期间剂量稳定，使用丙吡胺的患者不作入选。

研究主要评估指标是疾病特异性堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ），包括患者自我报告的KCCQ，涵盖生理功能受限以及所有症状的KCCQ临床总结（KCCQ-CS）以及涵盖生理功能受限、社会功能受限、所有症状以及生活质量的KCCQ整体总结（KCCQ-OS）。目前已经明确KCCQ是与oHCM的死亡率、住院率以及治疗费用直接相关。KCCQ对健康状态的评估采用百分制，0-24为极差-差，25-49为差-中等，50-74位中等-较好，75-100为较好-好。该研究评估了基线、治疗6周、12周、18周、30周以及治疗结束后2周（即研究38周）时的KCCQ评分并进行了统计分析。

一共251例患者入组了EXPLORER-HCM研究，但是未能获得部分患者的KCCQ结果，最终纳入了98名Mavacamten组和96名安慰剂组受试者进行了数据分析。结果显示：在治疗30周时，Mavacamten组的KCCQ-OS评分提高了14.9分（SD 15.8分），而安慰剂组的KCCQ-OS评分提高了5.4分（SD 13.7分），两组相差9.1分（95% CI 5.5–12.8; p<0.0001）。值得注意的是，停药8周后（研究30周至38周时），两组患者的KCCQ评分均下降，以Mavacamten组更为明显，但是与基线KCCQ评分相比，均无显著差异。

Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间KCCQ-OS评分的变化

从分类的KCCQ评分具体来看，包括症状、生理功能限制、社会功能限制、生活质量等各个方面，Mavacamten组患者的评分改善均显著优于安慰剂组，提示Mavacamten对健康状态的改善是全方位的。

从基线到治疗30周时，各项KCCQ评分的平均值变化

再进一步分析KCCQ评分，根据治疗前后分值变化的情况可以将受试者分为临床恶化（≤-5分）、临床无明显变化（-5到<5分）、临床轻微改善（5到<10分）、临床明显改善（10到<20分）和临床极为显著改善（≥20分）五组。以KCCQ-OS评分为例，经30周的治疗后，Mavacamten有36%的患者达到了临床极为显著改善，而安慰剂组只有15%。安慰剂组有23%的患者出现了临床恶化，而Mavacamten组只有9%。在所有受试者中，KCCQ评分改善最为显著的也是峰值耗氧量提高（≥3 mL/kg/min）最为显著的人群。

在安全性方面值得注意的是，Mavacamten组受试者中有7人出现了左室射血分数的下降，其中有6人提供了可分析的KCCQ评分。他们的KCCQ评分改善情况与Mavacamten组其他受试者改善情况基本相同。

解读EXPLORER-HCM研究还需要注意以下几个方面：1）28%的受试者缺失了基线或者是30周时的KCCQ评分结果，可能会对最终结果造成偏倚；2）研究入组人群为有症状的oHCM患者，但是对于存在严重心力衰竭、恶性心律失常或者是无症状的/无明显梗阻的HCM，Mavacamten的有效性和安全性尚不能明确。3）停药后受试者的KCCQ评分恢复到基线，提示可能需要长期服药。4）虽然KCCQ与死亡率、住院率等硬终点直接相关，但是本研究并未观察死亡、住院等硬终点指标。

综合来看，EXPLORER-HCM研究作为一项新药的3期临床试验，首次评估了Mavacamten——心肌肌球蛋白直接抑制剂，一种负性肌力药物，对有症状的oHCM患者的治疗作用。结果提示Mavacamten取得了显著的疗效，每5例接受治疗的患者，就有1例可获得极为显著的症状改善。这是近30年来HCM治疗的重大突破，开创了HCM药物治疗的新领域。我们期待后续更大规模的临床试验以增加进一步的循证医学证据，为广大HCM患者提供更有效的治疗策略。