用于鉴别心肌梗死及心肌损伤类型的生物标志物模型

刘健、李兴丽、郭萌

北京大学人民医院

心肌梗死（MI）在全球范围内具有极高的发病率和死亡率，每年有超过1500万人因此去世。在欧洲和北美，每年有超2000万因疑似MI症状就诊的患者，但只有五分之一最终确诊为急性MI。根据病因，可将MI分为由斑块破裂导致的1型MI和由供氧/需求不平衡导致的2型MI，并将不存在急性心肌缺血时肌钙蛋白浓度升高定义为心肌损伤。对于不同类型MI，尤其是1型MI，临床环境中需要准确识别并快速处理，但目前尚缺乏鉴别其类型的客观标准。

本研究采用了前瞻性队列研究BACC（急性心脏护理生物标志物）的研究数据，旨在评估急诊环境中29种生物标志物对于不同类型MI的鉴别价值。本文于2021年8月发表于Journal of the American College of Cardiology 杂志。

本研究采用了曾报道过的BACC队列研究的研究数据，该研究于2013年7月至2017年11月在汉堡大学医学中心急诊科招募疑似MI的患者，并在入院时统一收集患者的临床资料及血液样本等。由两位医生进行MI的判定（采用盲法），并将患者诊断为1型MI、2型MI、心肌损伤以及无心肌损伤的心肌梗死样症状。

针对患者入院时采集的血样，使用标准化程序进行29种生物标志物的检测。其中，采用Abbott Diagnostics测定高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）的浓度；Thermo Fisher Scientific用于测定和肽素浓度；ViroGates用于测定可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）浓度；Siemens Dimension Vista分析仪用于测定C反应蛋白（CRP）浓度。其余包括脂联素、α2-巨球蛋白、肌红蛋白、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、骨桥蛋白和载脂蛋白（Apo）A-I、Apo A-II、Apo C-I、Apo C-III等在内的25种生物标志物利用Luminex xMAP平台进行测量。

以加权基因共表达网络分析（WGCNA）为基础，研究者利用基于相关性的网络分析研究各生物标志物之间的关系。该方法不仅可以探究一对生物标志物的相关性，还可分析多种生物标志物整体间的关系。为了探究MI分型最有效的预测因素，研究者采用多变量logistic回归分析，同时结合应用快速反向step-down选择，以赤池信息准则（Akaike Information Criterion, AIC）作为停止规则。

本研究队列中共包含748名患者，其中138例患者被诊断为MI（107例1型MI，31例2型MI），221例被诊断为心肌损伤。总研究人群的中位年龄为64.0 岁，其中472名（63.1%）为男性，277人（37.0%）患有高脂蛋白血症，124名（16.6%）有心肌梗塞病史。总结研究人群的基线特征，发现在诊断为MI或心肌损伤的患者中，心血管危险因素更为常见；而与MI的患者相比，诊断为心肌损伤的患者年龄较大，肾功能更差。

研究人群中29种生物标志物的中值浓度如表1所示，大多数生物标志物之间具有低或中度相关性。其中，观察到6组生物标志物之间存在强相关性（r>0.7），分别为：Apo C-I和Apo A-II（0.77）、Apo C-I和Apo C-II（0.74）、脂肪酸结合蛋白（FABP）和肌红蛋白（0.77）、肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）和血栓调节蛋白（0.73）、金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）和TNFR2（0.76），以及血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和TNFR2（0.79）。

表1: 29种生物标志物浓度分布

使用加权基因共表达网络分析，研究者将29种生物标志物划分为4个集群，分别用不同颜色表示（图1）。图中每个节点代表一种生物标志物，节点之间连线的长度代表拓扑重叠的强度。大多数生物标志物属于第3组（绿色），该组别彼此间重叠度很高，可相互替代，缺乏心肌特异性。相比之下，第1组（蓝色）包含与脂质代谢相关的生物标志物，第2组（棕色）是目前较成熟的心脏特异性生物标志物，而第4组（黄色）尚缺乏相关理论解释。

对于1型和2型MI的鉴别，经logistic回归分析并结合反向选择，确定出4种生物标志物，其中2种具有统计学意义（表2）：hs-cTnI（OR=2.15，95%CI：1.56-3.18）和NT-proBNP（OR=0.52，95%CI：0.35-0.73）。另外2种为Apo A-II和和肽素，并不能作为独立的影响因素。独立分析时hs-cTnI 的ROC曲线下面积（AUC）最大，为0.74，4种标志物组合应用后AUC最高为0.82。

针对MI与心肌损伤的鉴别，共决定出6种生物标志物，其中4种具有统计学意义（表3）：hs-cTnI（OR=1.78，95%CI：1.54-2.09）、NT-proBNP（OR=0.66，95%CI：0.53-0.83）、和肽素（OR=1.59，95%CI：1.30-1.96）和肺活化调节趋化因子PARC（OR=0.47，95%CI：0.26-0.82）。转甲状腺素蛋白和脂联素同样不能作为独立的影响因素。独立分析时hs-cTnI 的AUC最高，为0.74，6种标志物组合应用后AUC最高为0.84。（图2）

表3: MI与心肌损伤鉴别的多因素logistic回归分析

图2: 29种生物标志物鉴别MI亚型及心肌损伤的BACC研究

研究者认为，在针对29种生物标志物的研究中，有7种可能用于MI亚型的鉴别，分别为：hs-cTnI、NT-proBNP、Apo A-II、和肽素、PARC、转甲状腺素蛋白和脂联素。上述结论可指导急诊环境下MI的诊断评估。