健心知著
2021.12.03
第120期
秋水仙碱对急性心肌梗死患者
心肌损伤的影响
刘健、柏宝辰、孙宇彤
北京大学人民医院
健心荐语
炎症是STEMI患者行PCI再灌注治疗后心肌损伤的关键因素。炎症反应在血管开通的几分钟内即可产生，且会在最初几天内达到高峰。大量的促炎细胞因子快速浸润受损心肌，可能对心肌造成额外损伤。最近有研究发现，在急性冠脉综合征发作1个月后的患者，以及慢性冠脉综合征患者中，长期应用秋水仙碱治疗可降低MACE事件风险。然而，在再灌注时给予短期秋水仙碱治疗是否能减少急性STEMI患者的心肌损伤尚不清楚。
文章介绍
本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，旨在研究秋水仙碱是否能减少急性STEMI患者PCI治疗后的心肌损伤。本文于2021年9月发表于Circulation杂志。
研究方法
本研究入选195名年龄在18-80岁之间的首次发生STEMI的患者。上述患者均在胸痛发作后的12小时内进行直接PCI治疗，PCI术前造影提示罪犯血管闭塞，TIMI血流≤1。排除标准是：心源性休克、长期应用秋水仙碱、任何行心脏磁共振（CMR）检查的禁忌症（如幽闭恐惧症、起搏器、除颤器、钆酸或钆造影剂或葡甲胺过敏史等）、严重的肝功能不全或已知的肾功能不全（肾小球滤过率≤30mL/min）。符合条件的患者被随机分配至口服秋水仙碱组（103名）或安慰剂对照组（92名）。秋水仙碱的给药方式是：口服，以2mg的负荷剂量起始，此后每日给药2次，每次0.5mg，持续5天。研究推荐在PCI术前给予负荷量，如果不能实现，则在PCI后立即补充。除研究药物外，研究者还根据国际指南给予患者标准化药物治疗。研究的主要终点是术后第5天CMR提示的心肌梗死面积(IS)，次要终点是术后3个月CMR提示的左室舒张末期相对容积的变化以及IS。
图1：患者入组和随访流程
研究结果
研究的主要终点提示：与安慰剂组相比，秋水仙碱组再灌注后的IS没有显著降低。次要终点提示：秋水仙碱组和安慰剂组在微血管梗阻程度、左室重构和左室射血分数方面也没有显著差异；术后3个月两组间的IS亦无显著差异。术后第5天秋水仙碱组的左室血栓发生率（18，22.2%)相比安慰剂组(6，7.4%）明显增加，差异具有统计学意义（P=0.01，表1)；而术后3个月复查的CMR提示这种差异不再显著(秋水仙碱组4例(5.3%)，安慰剂组2例(2.6%)(P=0.68))；术后3个月随访中，秋水仙碱组报告2例(1.9%)缺血性卒中，安慰剂组报告1例(1.1%)(P=1.0)，在发现左室血栓的患者中没有缺血性卒中事件发生。
表1：主要和次要终点
另外，秋水仙碱组的平均左室质量为26.0g（IQR,16.0-44.0），对照组为28.4g（IQR，14.0-40.0）（P=0.87，图2A）。研究利用造影下的APPROACH评分来评估存在梗死风险的心肌面积（area at risk，风险区域），并将术后第5天CMR延迟钆增强（LGE）成像提示的IS与风险区域进行回归分析，结果提示在秋水仙碱组（β=0.73；P<0.001）和安慰剂组（β=0.35；P=0.003）中，这两个变量间均存在显著正相关关系，且秋水仙碱组这一相关性更为明显（交互作用检验的P值=0.03，图2B）。
图2：CMR延迟钆增强（LGE）成像提示的IS与造影提示的风险区域之间的关系
此外，术后5天主要终点的亚组分析（图3）显示：只有性别这一个因素在两组病人间有显著差异（P=0.02）。这提示了：用秋水仙碱治疗的女性的心肌梗死面积更小。但因为研究入组的女性患者较少，我们需要谨慎解释这一结果。
图3：术后5天主要终点的亚组分析
此外，入院当时、6小时、24小时和48小时肌酸激酶的总释放量在各组间无显著差异。研究者还观察到，在入院时、24小时和48小时，两组之间的炎症标志物（如白细胞计数、中性粒细胞计数和纤维蛋白原）没有显著差异。入院后48小时，秋水仙碱组的c反应蛋白水平与安慰剂组相比没有显著差异（15.7mg/L[IQR,6.3-37.5]与23.6 mg/L[IQR,10.9-46.0];P=0.06)。
结 论
研究结果表明，与安慰剂相比，在急性STEMI患者再灌注时给予短期高剂量秋水仙碱口服并不能减少梗死面积，亦不能改善心肌损伤指标如微血管梗阻、左室重构等。虽然与安慰剂组患者相比，秋水仙碱组患者的左室血栓发生率增加了3倍，但没有随后会出现不良临床结局的证据。
点 评
本研究主要分析心肌梗死再灌注后即刻发生于损伤心肌中的炎症反应，用CMR提示的IS作为随访指标，发现接受秋水仙碱治疗的患者的心肌梗死面积并没有减少。这一发现与之前评估秋水仙碱对心肌损伤和炎症影响的报告一致。影响IS的其他因素（如总缺血时间、风险区域大小、溶栓或与再灌注相关的因素）可能会干扰秋水仙碱的作用。关于秋水仙碱组早期LV血栓发生率增加的问题，这可能与本研究中大剂量秋水仙碱治疗持续的时间较短有关。早期停止治疗反而会促进炎性反应，这可能会加重LV损伤，导致随后的血栓形成。在未来，我们建议在急性心肌梗死抗炎干预的试验中，应前瞻性地检查是否有心腔血栓形成。
本试验有几个局限性。首先，研究的样本量较少，且是一项II期临床试验。其次，20%的患者缺失CMR数据，这个比率是高于研究者预期的。最后，研究者将术后第5天的CMR结果作为主要终点，这可能高估最终的梗死面积（IS）。未来，我们需要进一步研究秋水仙碱和其他抗炎药物的给药时间、药代动力学和剂量反应，以探究减少梗死面积或改善重构的有效方法。
